Il gioco Pokémon + Nobunaga's Ambition è ambientato nel periodo feudale giapponese, in particolare il periodo Sengoku. Il perfido Nobunaga, personaggio esistito realmente, con l'aiuto del suo Pokémon Leggendario Zekrom è riuscito a conquistare il Giappone, rappresentato dalla regione di Ranse. Lo scopo del giocatore è quello di conquistare i 17 castelli della regione per unificare il Giappone, reclutando quanti più guerrieri possibili e sconfiggendo i nemici con l'aiuto dei Pokémon. Come per Ranger e Mystery Dungeon, il gioco nasce dalla collaborazione tra Nintendo e Koei, che sicuramente prevederà più di un titolo.
All'inizio del gioco è possibile visitare una sola area, ma conquistandola sarà possibile esplorarne di nuove. Sarà possibile leggere tutte le informazioni riguardo alle aree, nemici compresi e contattarne i leader.
Una volta conquistata un'area, sarà possibile esplorarla per bene e ci sono vari ambienti da esplorare, come praterie, caverna e mari. Esplorando queste aree è possibile incontrare Pokèmon selvatici e guerrieri.
E' possibile reclutare un Pokémon connettendo il proprio cuore con quello del pokémon... ma come? Diversamente dalla serie Ranger, per farsi amico un Pokémon sarà necessario premere una sequenza di bottoni con un tempismo perfetto.
Per reclutare un guerriero invece, bisogna superare vari tipi di prove, per provare loro la tua forza di volontà.
Nelle nazioni, oltre ai Pokémon, è possibile incontrare persone che ti assisteranno nella tua avventura, come persone che vendono o scambiano strumenti e che aumentano la forza dei Pokémon.
Se nella mappa trovi delle nazioni contornate di rosso, esse possono essere attaccate dal tuo esercito. Ricorda però che ogni nazione ha il proprio leader e che quindi è necessario sconfiggerlo per proseguire. Una volta conquistata la nazione è possibile far unire il leader al tuo esercito.
Le meccaniche di battaglia del gioco ricordano quelle della serie Fire Emblem o Final Fantasy Tactics, quindi la posizione dei Pokémon è fondamentale. Obiettivi delle mappe possono quindi essere "Conquista la bandiera" o "Sconfiggi tutti i nemici". All'inizio della campagna per conquistare la nazione sarà necessario scegliere sei guerrieri, ma ognuno di essi potrà usare un solo Pokémon in battaglia! Debolezze, resistenze, abilità di movimento e di supporto influenzeranno l'esito della battaglia.
In ogni turno hai la possibilità di muovere il tuo Pokémon nella mappa. La distanza che esso può percorrere varia a seconda del Pokémon, che non può superare alcuni ostacoli. Se però il Pokémon è di tipo volante, potrà superare alcuni tipi di ostacoli. Per muovere un Pokémon selezionalo, per poi selezionare l'area in cui vuoi piazzarlo. Dato che è un gioco strategico a turni, quando il Pokémon viene spostato in un area può essere attaccato dal nemico prima che tu possa attaccare.
Se il nemico è nel tuo raggio d'azione, puoi attaccarlo che mosse differenti, ma bisogna tenere conto delle debolezze e delle resistenze, come nei giochi della serie principale. Ci sono due tipi diversi di mosse: le mosse fisiche, che puoi utilizzare solo quando sei letteralmente vicino al nemico e le mosse speciali, che puoi usare anche da lontano.
Avanzando nel gioco, sarai in grado di reperire numerosi strumenti che, assegnati ai guerrieri, sono in grado di curare o potenziare i Pokémon. E' possibile ottenere strumenti dai nemici sconfitti.
Ogni guerriero, a differenza dei Pokémon, ha una sua abilità speciale, che varia a seconda del tipo di guerriero. Per esempio, alcune abilità curano i Pokémon o ne aumentano le statistiche.
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